Năm 1947, Trường Đại học Y khoa Sài Gòn – thường gọi là Y khoa Đại học đường Sài Gòn – được thành lập như một phân hiệu của Trường Y khoa Hà Nội. Giáo sư C. Massias được bổ nhiệm làm Hiệu trưởng, còn Giáo sư Pierre Daléas, Phó khoa trưởng Trường Y Dược Hà Nội, phụ trách điều hành và được xem là Khoa trưởng đầu tiên.

Năm 1954, trường chính thức mang tên Trường Đại học Y Dược Sài Gòn, thường được gọi ngắn gọn là Trường Y khoa Sài Gòn hay Y Dược Đại học đường Sài Gòn.

Ngày 31/12/1961, Y Dược Đại học đường Sài Gòn được tách thành hai trường độc lập: Y khoa Đại học đường Sài Gòn và Dược khoa Đại học đường Sài Gòn.

Ngày 12/8/1962, Ban Nha khoa thuộc Y khoa Đại học đường Sài Gòn được tách ra thành Nha khoa Đại học đường Sài Gòn. Từ đó, cả ba trường (Y, Dược, Nha) hoạt động độc lập trong Viện Đại học Sài Gòn.

Ngày 16/11/1966, Y khoa Đại học đường Sài Gòn chính thức chuyển về Trung tâm Giáo dục Y khoa trên đường Hồng Bàng, quận 5. Cơ sở này được xem là hiện đại và tiện nghi bậc nhất thời bấy giờ, có đại giảng đường 500 chỗ, ba giảng đường 300 chỗ, thư viện, cùng đầy đủ phòng thí nghiệm và khu y học cơ sở, phục vụ chung cho hai trường Y khoa và Nha khoa.

Ngày 27/10/1976, Thủ tướng Chính phủ ký Quyết định số 426/TTg về việc sắp xếp lại mạng lưới đại học ở miền Nam. Theo đó, Trường Đại học Y Dược TPHCM được thành lập trên cơ sở hợp nhất ba trường:
Y khoa Đại học đường Sài Gòn
Dược khoa Đại học đường Sài Gòn
Nha khoa Đại học đường Sài Gòn

Như vậy, xét theo năm thành lập và tính chất là một cơ sở đào tạo bậc đại học ngay từ đầu, Trường Đại học Y Dược TPHCM chính là trường đại học lâu đời nhất miền Nam Việt Nam.